这样，赫梯得到了这些城邦的拥护，再无后顾之忧，继续向瓦舒卡尼进军。
米坦尼军队战败，国王图什拉塔见势不妙，逃离了瓦舒卡尼，仅带部分军队逃走，连王室成员也顾不上带走。留守的将军只能保住城池不失，眼看着赫梯在首都周边进行掠夺。
苏皮鲁利乌玛一世宣称已经掠夺了这一地区，并带回了战利品、俘虏、牛、羊和马带回赫梯。他还声称，米坦尼国王图什拉塔逃离了瓦舒卡尼，但显然他未能攻占首都。但这场战争明显削弱了米坦尼的国力，但并没有使得米坦尼发生生存危机。
米坦尼为当时美索不达米亚地区最强大的国家，所以不可能被赫梯一次攻占，拥护国王图什拉塔的势力还很多，赫梯在抵抗势力的影响下，不得不退出瓦舒卡尼地区，但是为了削弱米坦尼，赫梯扶持瓦舒卡尼城内的图什拉塔的弟弟阿尔塔塔玛二世为新国王，以使米坦尼分裂，米坦尼从此开始国势衰落。
留守瓦舒卡尼的图什拉塔的弟弟阿尔塔塔玛二世与苏皮鲁利乌玛一世签署了承认赫梯合法拥有已经占领的幼发拉底河西岸的叙利亚北部，两国结成同盟的条约，以换取赫梯从瓦舒卡尼退兵，并支持阿尔塔塔玛二世成为新的米坦尼国王。
图什拉塔回不到瓦舒卡尼，开始在塔伊图taidu建立政权，并且为了挽回人心，其威胁赫梯绝不能越过幼发拉底河，损害米坦尼的一草一木。
实际上赫梯并没有在幼发拉底河东岸建立永久的统治的想法。所以没有与图什拉塔产生直接冲突。但其继续支持阿尔塔塔玛二世与图什拉塔交战。
由此留守瓦舒卡尼的阿尔塔塔玛二世与逃离瓦舒卡尼的图什拉塔开始了内战，以争夺米坦尼王国的统治权。
米坦尼的威胁解除后，苏皮鲁利乌玛一世又开始叙利亚方向的征战。
埃赫阿吞改革使得埃及未曾关注对外战争，因而一些西亚附属地叙利亚和迦南（巴勒斯坦）开始独立，倒向赫梯。赫梯在国王苏皮鲁利乌玛一世的率领下，积极向叙利亚南部推进，逐步控制了南至大马士革的叙利亚大部分地区，甚至赫梯的势力进入过迦南。沉重打击了埃及在这一地区的既得利益。
苏皮鲁利乌玛一世宣称已经征服了从黎巴嫩山到幼发拉底河岸的广大领土。
而巴比伦仍然掌握在赫梯人传统的盟友加喜特人手中，这使用苏皮鲁乌玛一世成为已知世界权利最大的仲裁者（除了埃及和亚述）。
到这时，苏皮鲁利乌玛一世进入鼎盛时期，其后，赫梯逐渐陷入南线（埃及）和东线（亚述）两线作战的窘境。
埃及法老图坦卡蒙在位时，埃及开始试图收复埃赫阿吞时期被漠视的叙利亚地区的统治权，当时的埃及发明了一种图坦卡蒙战车，是图坦卡蒙时期使用的一种能在沙丘上高速驰骋的车子，它是当时的超级战车，涉及到的专业理论基础包括轮子、车轮毂、轴承和车身及牛轭之间的设计，标志着图坦卡蒙时代的埃及战车工匠的工程学技艺已经达到了惊人的水平。这是一种能够与米坦尼与赫梯战车比肩的一种战车。
图坦卡蒙是一位军事统帅，领导了与赫梯在迦南与叙利亚地区的战争，主要指挥将领为大将军霍伦海布。图坦卡蒙曾在叙利亚向赫梯人发起进攻，并且打了几场胜仗。
埃及法老图坦卡蒙的遗孀安荷森纳蒙，因为图坦卡蒙突然去世，秘密写信给赫梯王国国王舒皮鲁利乌玛一世，要求赫梯派一名王子来娶她，她可以埃及王位为嫁妆。
赫梯本来在与埃及处于交战状态，由于埃及国力强大，一直在叙利亚地区没有什么进展。得到密信，大喜若狂，认为这是得到埃及的最有效方法，马上就派出一位王子，马不停蹄地赶赴埃及首都底比斯。
满朝元老见赫梯王子赶来，明白了安荷森纳蒙的心思，愤慨不已。赫梯国力强大，其王子一旦成为埃及法老，则其一定会在赫梯的支持下，将这班老臣赶下台，甚至埃及都会成为赫梯的势力范围，这在骄傲的埃及人看来，是不可所接受的。
底比斯的元老们公推阿伊为法老，并强娶安荷森纳蒙。而要想强娶她，最主要的障碍就是赫梯王子，于是在一个晚上，赫梯王子被刺杀。
bc1354年，安荷森纳蒙见此，知道大势已去，无奈嫁给阿伊。伊特努特阿伊获得法统地位，顺利成为埃及法老。
赫梯国王见偷鸡不成失把米，还折损了最爱的小儿子，愤怒之下，立即举全国之兵大举进犯叙利亚地区。大将军霍伦海布面临前线的臣大压力，为了获得埃及的后勤支援，不得不承认了阿伊的法老地位，同时阿伊为了安抚霍伦海布，将自己的二女儿嫁给了霍伦海布。随后源源不断的物质和兵源，进入霍伦海布的大军。
双方在叙利亚地区展开了为期四年的战争，一直没有分出胜负，长年的战争使得叙利亚地区遍地饿殍，很多尸体无人掩埋，最终引致瘟疫横行。双方的军中也因瘟疫，无力再战。
随后霍伦海布发动了政变，成为埃及法老。
霍伦海布即位后，重新领导军队发动对叙利亚地区的远征，加强了埃及受到赫梯人威胁的边界军力。
随着赫梯与埃及在叙利亚地区的争夺，米坦尼开始被赫梯忽视，亚述的影响力渐渐增大。
随着米坦尼内战的持续，米坦尼在亚述的影响逐渐减弱。
图什拉坦在与阿尔塔塔玛二世的斗争中渐渐居于劣势，其向传统的盟友埃及求援。
为了赢得埃及的支持，图什拉塔曾经将女儿塔图荷帕tadu-hepa（或者名为塔图基帕tadukhipa）送去埃及嫁给了埃赫阿吞。
但当时埃及的埃赫阿吞的统治即将结束，只一心在宗教改革上，根本无力也不想出兵干涉米坦尼的内政。